Khi nhóm thám hiểm khám phá sâu vào rừng rậm Mexico, họ vô tình phát hiện ra một khu đền cổ bị cây cối che phủ. Bị thu hút bởi những họa tiết rắn uốn lượn khắp tường, họ bước vào bên trong. Tại đây, họ tìm thấy những bức phù điêu miêu tả một nền văn minh từng thờ phụng loài bò sát khổng lồ và tiến hành hiến tế người để nuôi dưỡng chúng. Niềm hào hứng ban đầu nhanh chóng biến mất khi mặt đất rung chuyển và một tiếng rít khủng khiếp vang lên từ bóng tối sâu thẳm. Một con trăn khổng lồ, to lớn hơn bất kỳ loài bò sát nào họ từng biết, từ từ trồi lên. Da nó phủ đầy những vết sẹo cổ xưa, đôi mắt đỏ ngầu vì cơn đói kéo dài hàng thế kỷ. Con vật này không phải sinh vật bình thường — nó chính là hiện thân sống của những gì bộ tộc cổ đại từng gọi là The Anacondas, một sinh vật thần thoại bị phong ấn suốt nhiều thế kỷ. Với sự biến mất của các nghi lễ hiến tế, nó đã lớn lên không kiểm soát, trở thành cỗ máy giết chóc không biết no. Cả nhóm buộc phải chạy trốn qua những đường hầm quanh co, vượt qua bẫy rập và vực thẳm, trong khi sinh vật khổng lồ không ngừng đuổi theo. Không khí ngập tràn mùi ẩm mốc và nỗi sợ hãi. Mỗi bước chân của The Anacondas đều khiến đất đá rơi lả tả, và tiếng rít của nó vang vọng khắp ngôi đền như lời nguyền từ quá khứ. Dần dần, họ nhận ra cách duy nhất để sống sót là tìm hiểu bí mật của nền văn minh cổ đại — có thể vẫn còn một cách để xoa dịu con quái vật hoặc phong ấn nó trở lại. Nhưng thời gian không còn nhiều, và niềm tin giữa họ bắt đầu lung lay khi căng thẳng lên đến đỉnh điểm. Không chỉ chiến đấu với The Anacondas, họ còn phải chiến đấu với nỗi sợ hãi và sự phản bội lẫn nhau. Cuộc chiến sinh tồn biến thành cuộc đua với cái chết, nơi mỗi quyết định có thể là sai lầm cuối cùng.