Người Một Nhà kể về hành trình đầy nước mắt và tiếng cười của hai anh em sinh đôi Trí (Duy Hưng thủ vai) và Tuệ (Tuấn Tú), những người mang số phận trái ngược từ thuở lọt lòng. Họ bị chia cắt ngay từ nhỏ bởi bà Thư (Vân Dung), người mẹ đầy drama: bà để Tuệ ở lại với bố và ông nội, còn mang Trí theo người đàn ông mới của mình. Mười lăm năm trời lăn lộn, bà Thư bất ngờ trả Trí về nhà ông bà nội rồi lại đi bước nữa, thế là hai anh em mới có cơ hội gặp gỡ lần đầu sau bao năm xa cách. Trí thì ngỗ ngược, hay gây chuyện nhưng cực kỳ trượng nghĩa, lúc nào cũng lao vào bảo vệ em trai. Còn Tuệ lại nhút nhát, sợ sệt nhưng đôi khi bốc đồng đến mức ngớ ngẩn. Mỗi lần Tuệ vướng vào rắc rối, Trí luôn là chỗ dựa vững chắc: che chắn, dọn dẹp hậu quả và gánh hết trách nhiệm. Với Tuệ, Trí không chỉ là máu mủ ruột rà mà còn là thần tượng, là người anh hùng anh biết ơn đến tận xương tủy. Thế nhưng, cuộc đời chẳng bao giờ suôn sẻ, một biến cố kinh hoàng ập đến khiến hai anh em lại ly tán. Lần này, Trí chính là kẻ gây họa rồi cao chạy xa bay, để lại Tuệ một mình xoay sở với mớ bòng bong. Rồi thêm cả chục năm nữa trôi qua, Tuệ tưởng chừng đã mất anh trai vĩnh viễn, lòng đau đáu nỗi nhớ. Bất ngờ, Trí trở về khi cả hai đã bước sang tuổi trung niên, mái đầu điểm sợi bạc. Trí trở về tay trắng, lang thang không tấc đất cắm dùi, trong khi Tuệ đã xây dựng được tổ ấm bên vợ Khanh (Thanh Hương) và cô con gái nhỏ bé Mầm (Gia Linh). Tuệ háo hức muốn mở rộng vòng tay gia đình, dọn đường đón anh về, chia sẻ chút hơi ấm mà Trí đã thiếu thốn bấy lâu. Anh sẵn sàng san sẻ nhà cửa, cơm áo, thậm chí cả những bí mật gia đình để kéo anh trai trở lại vòng xoáy cuộc sống bình thường. Nhưng đời nào dễ dàng thế. Người Một Nhà dẫn dắt khán giả qua muôn vàn ẩn số, những nút thắt tưởng chừng không gỡ nổi. Họ đối mặt với gánh nặng từ quá khứ ùa về, những trở ngại chồng chất từ định kiến xã hội, từ những vết thương cũ chưa lành. Có những khoảnh khắc dở khóc dở cười khi hai anh em cãi vã chí chóe vì thói quen trái ngược, rồi lại ôm nhau hàn gắn trong nước mắt. Có đổ vỡ khi bí mật bị phơi bày, có sẻ chia ấm áp qua bữa cơm gia đình, có bao dung tha thứ cho những sai lầm, có thất vọng triền miên rồi lại le lói hy vọng. Mỗi tập phim là một lát cắt cuộc đời, nơi tình thân được thử thách qua bao gian nan, khiến người xem không khỏi day dứt và trăn trở về những mối quan hệ ruột thịt đầy phức tạp.