Phim "Santo" xoay quanh câu chuyện của hai nhân vật chính - hai cảnh sát ưu tú đến từ hai bên bờ đại dương. Họ chẳng biết nhau trước đây nhưng lại có cùng mục tiêu: truy tìm và bắt giữ một tên trùm tội phạm ma túy cực kỳ nguy hiểm. Tên này không chỉ nổi danh vì những hoạt động bất hợp pháp mà còn bởi sự bí ẩn và tàn độc củng cố hình ảnh đáng sợ trong toàn bộ thế giới ngầm tội phạm. Không ai biết rõ về hắn ngoài việc hắn kiểm soát mạng lưới mua bán ma túy khổng lồ trên quy mô toàn cầu. Khi hai cảnh sát từ châu Âu và Mỹ Latina tiến hành điều tra độc lập về các đường dây ma túy khác nhau, họ dần nhận ra rằng tất cả đều dẫn tới cùng một đích: con nghiện chất cực nguy hiểm này đang thao túng mọi thứ từ đằng sau màn smoke. Họ sớm nhận thức được rằng để đối phó với kẻ thù chung này, cần phải có hành động phối hợp nhịp nhàng giữa các cơ quan thực thi công lực xuyên biên giới. Mối liên hệ đầy thách thức này trở thành nấc thang cho phép họ sử dụng kinh nghiệm nghề nghiệp của mình nhằm lần theo dấu vết ít ỏi để vào.